1月17日、北海道大学は、癌内に居て癌を助ける“悪玉マクロファージ”を、逆に癌を攻撃する「癌傷害性」の善玉に変える方法を開発、マウスの実験で効果があった事を発表しました。
開発したのは北海道大学医学研究科免疫学分野の志馬寛明助教等で、成果は米国科学アカデミー紀要「Proc Natl Acad Sci USA」に同日(日本時間)公開されました。
癌が浸潤・転移など悪性の形質を維持する仕組みの1つに、腫瘍内のマクロファージの「悪性化補助作用」が挙げられます。
悪性化補助作用とは、腫瘍に浸潤したマクロファージが腫瘍の増殖・維持・浸潤を強くサポートして、腫瘍に都合の良い微小環境の形成を促進する事です。
癌が転移を起こしたり、術後療法が効き難かったりする原因の1つに、この好癌(=M2)マクロファージが関与している事が知られています。
研究グループは、マクロファージは自然免疫の細胞なので、免疫を改変する事によってM2マクロファージの腫瘍補助作用を抑えて、癌を抑制する事が出来るかも知れないと考えましたが、このような方法論の抗癌免疫療法は今まで成功していませんでした。
そこで志馬助教等が今回行ったのは、癌を移植されたマウスに合成2重鎖リボ核酸(RNA)を射つ(自然免疫を活性化させる)事によって、癌のM2マクロファージを善玉のM1タイプに変えるというもので、
その際起きた事象は、腫瘍壊死因子「TNF−α」というサイトカインの放出による癌の出血性壊死と強い退縮で、結果的にマウスは癌による死を免れたそうです。
C57BL/6(黒い純系)マウスに腫瘍を植える(担癌マウス)モデルを使って、2重鎖RNA「polyI:C」投与が腫瘍(この例では「3LL」という同種の腫瘍)を退縮させる事を見出しました。
polyI:Cはウイルス2重鎖RNAの合成物で、「Toll-like receptor (TLR)3」、「MDA5」など複数の宿主自然免疫レセプタによって認識され、インターフェロン(IFN−α/β)やサイトカインを誘導します。
この腫瘍退縮はTNF−α遺伝子欠損(KO)マウスで起きなくなるので、polyI:CがTNF−αを宿主細胞に誘導して抗癌効果が現れる事が判明しました。
polyI:C認識によって、同時に腫瘍のM2マクロファージもM1タイプに変換。polyI:C認識によりTNF−αを誘導する経路は複数ある事が知られていますので、これらの経路を個別に査定出来る種々の遺伝子欠損(KO)マウスで調べると、腫瘍内マクロファージの「TLR3/TICAM−1」経路がTNF−α産生のカギになる事が確認されました。
この経路は、IFN−α/βなど基本的にはマクロファージのM1シフトを起動する経路であり、以上の結果はウイルスのある種のRNA誘導体は、腫瘍関連マクロファージを腫瘍攻撃型に変えて癌退縮を引き起こす事を示唆しています。
手術後の癌を免疫で治療する事が出来れば、副作用の少ない術後免疫療法が確立されますが、大方の期待に反して免疫療法は効かない例が多い事が難点として報告されてきました。
免疫は本来、外来微生物に対する生態防御系であり、ウイルスなどに強い効果を発揮する事が知られています。
例えば、多くのウイルス性の風邪は免疫によって数日以内に終息します。この基盤に自然免疫の病原体認識とシグナルの機構がある事が最近判明し、免疫のどの細胞が自然免疫活性化に関与するかが分かってきました。
これらの細胞を標的にすると、癌に有効な免疫療法も組める事が理論的に導かれる事になります。
志馬助教等は、腫瘍浸潤マクロファージもその標的になる事を証明。この細胞をウイルス由来のRNAで刺激すると、癌が退縮する事を発見しました。
マウスの実験腫瘍の系では、腫瘍が消失する例も観察されており、これがヒトの癌でも成立すれば、癌を免疫で治す事が可能となります。
志馬助教等は、現在、術後治療の決め手が無い難治性腫瘍に対して、この免疫療法は福音をもたらす可能性があると考えています。
関連記事:
http://headlines.yahoo.co.jp/hl?a=20120117-00000047-mycomj-sci